Sekembalinya dari liburan musim panas, para siswa Kelas 3-E di Sekolah Menengah Kunugigaoka yang bergengsi mendapati diri mereka berhadapan dengan rintangan yang tak terkalahkan. Dihadapkan pada kemungkinan kehancuran dunia, para siswa harus menemukan cara yang semakin rumit dan kreatif untuk membunuh guru mereka, Koro-sensei yang licik namun optimis dan suka menolong.

Namun, melenyapkan Koro-sensei bukanlah satu-satunya tujuan yang perlu dikhawatirkan oleh para siswa. Gakuhou Asano, kepala sekolah akademi yang kejam dan tanpa belas kasihan, berusaha mencegah kesuksesan Kelas 3-E dengan mencuci otak murid-muridnya yang bekerja keras untuk menjadi mesin belajar yang sangat kompetitif. Permusuhan mulai mengemuka ketika para pengkhianat dan pembunuh berusaha untuk mendapatkan hadiah dari kepala Koro-sensei untuk diri mereka sendiri.

Nagisa Shiota, salah satu pembunuh paling terampil di Kelas 3-E, menemukan dirinya berada di tengah-tengah konflik. Sementara dia bekerja untuk mempertahankan kedudukan akademisnya dan mencegah kiamat, urusan rumah tangga membahayakan posisinya di Kelas 3-E. Bersama dengan teman-teman sekelasnya yang berdedikasi, dia sekarang harus menghadapi ancaman secara langsung.