Ketika iblis pemangsa daging manusia yang dikenal sebagai “youma” tiba di desa Raki, seorang wanita sendirian dengan mata perak masuk ke kota dengan hanya pedang di punggungnya. Dia adalah “Claymore,” makhluk yang diciptakan setengah manusia dan setengah youma, khusus untuk membasmi monster-monster ini. Setelah keluarga Raki dibunuh, Claymore menyelamatkan nyawanya, tetapi dia kemudian diusir dari rumahnya. Tanpa tempat lain untuk pergi, Raki menemukan Claymore yang bernama Clare dan memutuskan untuk mengikuti perjalanannya.

Saat pasangan itu berkeliling dari kota ke kota, mengalahkan youma di sepanjang jalan, lebih banyak hal tentang organisasi Clare dan rekan-rekan pejuangnya terungkap. Dengan setiap kota yang dibersihkan dan setiap iblis yang dihancurkan, mereka semakin dekat dengan youma yang menjadi sasaran balas dendam Clare sejak dia memilih menjadi Claymore.