Tahun 2065, dan planet Bumi telah jauh berbeda dari kondisi masa lalunya. Makhluk alien mematikan yang dikenal sebagai Phantoms telah muncul di seluruh penjuru planet, dan kontak dengan entitas ini dapat berakibat fatal, baik berupa kematian instan maupun penurunan kondisi yang berkepanjangan. Untuk mencoba menyelamatkan sisa-sisa umat manusia yang tersisa, penghalang medan kekuatan besar telah dibangun di sekitar beberapa kota untuk mengusir Phantoms.

Para ilmuwan Aki Ross dan mentornya, Dr. Sid, mencari solusi permanen untuk invasi ini. Penyelidikan mereka mengungkapkan adanya energi spiritual Gaia yang dapat menghilangkan keberadaan Phantom dari dunia ini. Aki dan Sid tidak sendirian dalam misi mereka di Final Fantasy: The Spirits Within; dewan manusia dan pasukan militer “Deep Eyes” siap membantu. Namun, tidak semua orang yakin dengan rencana ini.

Aki, Sid, Grey, dan sekutu mereka harus bersatu melawan kekuatan asing dan manusia jika mereka ingin memiliki kesempatan untuk memulihkan perdamaian di Bumi. Musuh yang sentuhannya saja sudah mematikan, Phantom tampak sebagai musuh yang lebih berbahaya, tetapi seperti yang akan mereka temukan, musuh manusia mereka juga tidak boleh diremehkan.