Setelah percobaan alkimia yang mengerikan gagal di rumah Elric, saudara kandung Edward dan Alphonse terjebak dalam kenyataan baru yang menghancurkan. Mengabaikan prinsip alkimia yang melarang transmutasi manusia, kedua bersaudara mencoba menghidupkan kembali ibu mereka yang baru saja meninggal. Alih-alih, mereka mengalami kehilangan yang mengerikan: tubuh Alphonse hancur berkeping-keping, sementara Edward kehilangan satu kaki dan kemudian mengorbankan satu lengan untuk menjaga jiwa Alphonse tetap berada di dunia fisik dengan mengikatnya pada baju zirah raksasa.

Kedua bersaudara diselamatkan oleh tetangga mereka, Pinako Rockbell, dan cucunya, Winry. Dikenal sebagai jenius teknik bio-mekanik, Winry menciptakan anggota tubuh buatan untuk Edward menggunakan “automail,” logam tangguh dan serbaguna yang digunakan dalam robot dan baju zirah tempur. Setelah bertahun-tahun berlatih, saudara Elric berangkat dalam perjalanan untuk memulihkan tubuh mereka dengan mencari Batu Filsuf—batu permata berkuasa yang memungkinkan seorang alkemis melanggar hukum Pertukaran Setara yang tradisional.

Saat Edward menjadi alkemis terkenal dan mendapat julukan “Fullmetal,” perjalanan kedua pemuda itu terseret ke dalam konspirasi yang semakin membesar dan mengancam nasib dunia.