Seekor ikan mas melarikan diri dari rumah dan mengapung di punggung seekor ubur-ubur. Setelah terjebak dalam toples kaca, ia terdampar di pantai dan dibebaskan oleh Sousuke, seorang anak laki-laki berusia lima tahun yang tinggal bersama ibunya, Lisa, di sebuah rumah di tepi laut, sementara ayahnya, Koichi, bekerja di kapal penangkap ikan. Setelah menyembuhkan luka di jari Sousuke dengan menjilatnya, ikan mas itu diberi nama Ponyo oleh temannya yang baru.

Tanpa disadari Sousuke, Ponyo sudah memiliki nama dan keluarga. Ayahnya, Fujimoto, seorang penyihir yang meninggalkan kemanusiaannya untuk hidup di bawah air, mencari putrinya Brunhilde dengan panik. Ketika ditemukan dan ditangkap, Ponyo menolak nama aslinya dan menyatakan ingin menjadi manusia. Dengan kekuatan yang diterima dari darah Sousuke, ia tumbuh lengan dan kaki, lalu melarikan diri ke permukaan sekali lagi. Namun, sihir yang dilepaskan ke laut menyebabkan ketidakseimbangan alam, membuat Bulan mulai keluar dari orbitnya dan pasang surut menjadi semakin kuat secara berbahaya. Bersatu kembali dengan Ponyo, Sousuke harus melewati ujian kuno untuk memulihkan ketertiban di dunia dan membiarkan temannya hidup sebagai manusia.