Manabi Straight! mengisahkan kehidupan sekelompok gadis SMA yang tinggal di tahun 2035 saat mereka bersekolah di SMA Swasta Seioh, sebuah sekolah khusus perempuan. Karena angka kelahiran yang menurun drastis, sekolah-sekolah ditutup karena kekurangan siswa yang cukup untuk diajar. Semangat di sekolah-sekolah menurun drastis, dan Seioh tidak terkecuali.

Cerita dimulai ketika karakter utama, Manami Amamiya, pindah ke Seioh. Setelah beberapa kejadian lucu yang melibatkan skuter futuristik dan pertandingan renang, diikuti oleh penampilan lagu sekolah yang menginspirasi, ia terpilih sebagai ketua OSIS. Cerita selanjutnya berfokus pada Manami yang bekerja sama dengan Mika Inamori, satu-satunya anggota dewan siswa lainnya, dan tiga teman sekelasnya bernama Mutsuki Uehara, Mei Etoh, dan Momoha Odori, dalam urusan dewan siswa. Setelah merenovasi ruang dewan siswa, Manami dan teman-temannya mulai merencanakan festival siswa yang akan datang.