Lucky☆Star mengisahkan kehidupan sehari-hari empat gadis SMA yang imut—Konata Izumi, otaku yang malas; kembar Hiiragi, Tsukasa dan Kagami (masing-masing manis dan ceria); serta Miyuki Takara yang cerdas dan sopan.

Saat mereka menjalani kehidupan di sekolah dan di luar sekolah, mereka mengembangkan persahabatan yang eksentrik dan penuh semangat, serta membuat pengamatan lucu tentang dunia di sekitar mereka. Baik itu tradisi Jepang, kompleksitas budaya otaku, akademik, atau cara yang benar untuk menyiapkan dan makan berbagai makanan—tidak ada topik yang aman dari pemikiran mereka.