Makhluk-makhluk purba yang dikenal sebagai Mushi terus menyebabkan perubahan misterius dalam kehidupan manusia. Ginko, sang Mushishi pengembara, terus berusaha memperbaiki situasi-situasi aneh dan meresahkan yang dihadapinya. Lingkaran waktu, bayangan hidup, dan telepati adalah beberapa efek nyata dari gangguan Mushi, tetapi gejala-gejala yang lebih halus yang membutuhkan waktu bertahun-tahun untuk disadari juga membangkitkan kekhawatiran Ginko saat ia berpindah dari satu desa ke desa lain.

Melalui keadaan, Ginko telah menjadi penengah, menentukan Mushi mana yang merupakan berkah dan mana yang merupakan kutukan. Namun, batasan yang ia coba tarik bersifat subjektif. Beberapa pasiennya lebih suka menggunakan kekuatan baru mereka sampai mereka benar-benar terkuras olehnya; yang lain mati-matian berusaha melepaskan diri dari penderitaan yang sebenarnya melindungi hidup mereka dari kehancuran. Mereka yang bertemu dengan Mushi harus belajar menerima konsekuensi yang tampaknya mustahil atas tindakan mereka, dan menyembuhkan luka yang tidak mereka sadari. Jika tidak, mereka berisiko menghadapi takdir yang tak terpahami.