Setelah menghancurkan Bumi beberapa tahun yang lalu, ras alien Gauna mengejar sisa-sisa umat manusia-yang nyaris lolos, melarikan diri melintasi galaksi dengan sejumlah kapal benih raksasa. Pada tahun 3394, Nagate Tanikaze muncul ke permukaan dari pengasingan seumur hidupnya jauh di bawah kapal benih Sidonia untuk mencari makanan di tingkat atas, hanya untuk menemukan dirinya terseret ke dalam peristiwa yang terjadi tanpa sepengetahuannya.

Ketika Gauna memulai serangan mereka ke Sidonia, terserah pada Tanikaze-dengan bantuan rekan-rekannya sesama tentara dan teman-temannya, Shizuka Hoshijiro, Izana Shinatose, dan Yuhata Midorikawa-untuk mempertahankan harapan terakhir umat manusia untuk bertahan hidup, dan mengalahkan musuh-musuh alien. Sidonia no Kishi mengikuti Tanikaze saat ia menemukan dunia yang selama ini ada di luar dirinya, dan menjadi pahlawan yang dibutuhkan Sidonia.