Yuugi Mutou adalah seorang siswa SMA yang polos dan kesepian yang sangat tertarik pada permainan. Saat tinggal bersama kakeknya, pemilik toko permainan, ia menemukan sebuah relik kuno Mesir yang dikenal sebagai “Millennium Puzzle.” Dikabarkan dapat mengabulkan keinginan siapa pun yang berhasil memecahkan puzzle tersebut, Yuugi menjadi tekad untuk memecahkannya agar dapat memiliki teman. Setelah bertahun-tahun berjuang, Yuugi berhasil menyelesaikan puzzle tersebut dan secara misterius menemukan bahwa keinginannya telah terpenuhi.

Sementara itu, permainan kartu baru bernama “Duel Monsters” mulai populer. Dalam permainan ini, para pemain yang disebut duelist bertarung satu sama lain menggunakan “monster” dengan kartu sihir dan jebakan untuk menggagalkan rencana lawan. Yuugi dengan cepat menjadi ahli dalam permainan ini dan hidup dengan damai bersama teman-teman barunya.

Namun, kedamaian Yuugi tidak berlangsung lama. Duelist tak terkalahkan dan miliarder egois Seto Kaiba tiba-tiba menculik kakek Yuugi, memaksanya bertarung melawan kartu langka “Blue Eyes White Dragon”. Yuugi terjebak dalam dunia pertempuran sengit, dan taruhannya terus meningkat saat kekuatan gelap mengganggu dari bayang-bayang. Setelah secara tak terduga mengalahkan Kaiba dengan bantuan “diri lain”-nya—roh seorang firaun tanpa nama—yang terkandung dalam puzzle, ia secara tidak resmi menjadi duelist teratas yang dikenal sebagai “The King of Games.” Namun, gelar baru ini akan menarik iri hati, dan Yuugi harus menggunakan semua kecerdasan dan kemauannya untuk melindungi apa yang paling berharga baginya.