Saito Hiraga dan Louise Françoise Le Blanc de La Vallière melakukan penyerangan setelah kejadian di Zero no Tsukaima: Princesses no Rondo. Bersama-sama, mereka berhadapan dengan Raja Joseph di Kota Suci Romalia dengan bantuan dua orang lain yang mengendalikan kekuatan “kehampaan”. Namun di tengah-tengah banyaknya konflik yang ada di depan mereka, sebuah kejahatan kuno mulai bergejolak dalam bayang-bayang.

Akankah ikatan erat mereka berkembang menjadi sesuatu yang lebih atau akankah mereka hancur karena semakin sulitnya tugas yang harus mereka jalani? Zero no Tsukaima F mengikuti kisah Louise dan Saito saat mereka menghadapi tantangan terakhir bersama.