Meskipun namanya berarti “putih salju”, Shirayuki adalah seorang gadis berambut merah yang ceria yang tinggal di negara Tanbarun yang bekerja dengan tekun sebagai apoteker di toko jamu miliknya. Kehidupannya berubah drastis ketika ia diperhatikan oleh pangeran konyol dari Tanbarun, Pangeran Raji, yang kemudian mencoba memaksanya untuk menjadi selirnya. Tidak mau melepaskan kebebasannya, Shirayuki memotong rambut merah panjangnya dan melarikan diri ke hutan, di mana ia diselamatkan dari Raji oleh Zen Wistalia, pangeran kedua dari negara tetangga, dan dua pembantunya. Berharap untuk membayar hutangnya kepada ketiganya suatu hari nanti, Shirayuki mengarahkan pandangannya untuk mengejar karier sebagai dukun istana di negara Zen, Clarines.

Akagami no Shirayuki-hime menggambarkan perjalanan Shirayuki menuju kehidupan baru di istana kerajaan Clarines, serta usaha Zen untuk menjadi seorang pangeran yang layak mendapatkan gelarnya. Ketika persahabatan yang setia terjalin dan musuh yang mematikan terbentuk, Shirayuki dan Zen perlahan-lahan belajar untuk saling mendukung satu sama lain saat mereka berjalan di jalan masing-masing.