Menyamar sebagai manusia, homunculi menghuni dunia untuk memangsa populasi yang tidak curiga. Diciptakan berabad-abad lalu oleh alkemis dari Eropa, homunculi sulit dibasmi tanpa senjata yang disebut Kurogane. Setiap Kurogane memiliki bentuk unik sesuai insting pemegangnya, mengambil wujud kemampuan khusus yang disebut Busou Renkin.

Suatu hari, saat pulang sekolah, Kazuki Mutou melihat seorang gadis tak berdaya diserang oleh homunculus. Namun, saat ia mencoba campur tangan, gadis itu malah menyelamatkan nyawa Kazuki, menghancurkan pandangan dunianya yang naif. Gadis itu memperkenalkan dirinya sebagai Tokiko Tsumura, dan Kazuki segera mengetahui bahwa dia secara tidak sengaja telah menanamkan Kurogane di dalam tubuhnya. Kini secara tidak sengaja terseret ke dalam pertempuran melawan homunculi, Kazuki harus melepaskan kehidupan santainya demi melindungi orang-orang yang dia sayangi.