Guru biologi sekolah menengah atas, Tetsuo Takahashi, mungkin terlihat seperti pengajar biasa, tetapi di balik penampilannya yang lembut, ada sesuatu yang tidak biasa: ketertarikannya pada “Ajin”, atau yang lebih dikenal dengan sebutan “Demi”. Meskipun makhluk setengah manusia dan setengah monster ini telah berintegrasi ke dalam masyarakat manusia, Takahashi percaya bahwa banyak hal tentang mereka yang tidak akan diketahui kecuali jika dia berinteraksi langsung dengan mereka.

Demi-chan wa Kataritai mengikuti kehidupan sehari-hari Takahashi di SMA Shibasaki bersama dengan tiga murid Demi, yaitu Hikari Takanashi, seorang vampir yang enerjik; Kyouko Machi, seorang dullahan yang lembut; dan Yuki Kusakabe, seorang wanita salju yang pemalu. Dalam perjalanannya, Takahashi juga bertemu dengan sesama guru Sakie Satou, seorang succubus yang tidak menyukai pria. Untuk memenuhi tujuannya mempelajari lebih lanjut tentang Demi, Takahashi memutuskan untuk melakukan wawancara santai dengan para gadis untuk mempelajari lebih lanjut tentang kemampuan, jiwa, dan interaksi mereka dengan masyarakat manusia. Ketika Takahashi memperkuat ikatannya dengan murid-muridnya, ia segera menemukan bahwa para Demi tidak seaneh yang ia yakini pada awalnya.