Bertahun-tahun setelah iblis kuno berhasil diselamatkan dari kedalaman laut, Joutarou Kuujou duduk dengan tenang di dalam sel penjara Jepang. Dia tidak melakukan kejahatan namun menuntut agar dia tidak dibebaskan, percaya bahwa dia telah dirasuki oleh roh jahat yang mampu membahayakan orang-orang di sekitarnya. Karena khawatir dengan putranya, Holy Kuujou meminta ayahnya, Joseph Joestar, untuk meyakinkan Joutarou agar meninggalkan penjara. Joseph memberi tahu cucunya bahwa “roh jahat” sebenarnya adalah sesuatu yang disebut “Stand”, manifestasi fisik dari semangat juang seseorang yang dapat mengadopsi berbagai bentuk yang mematikan. Setelah perkelahian sengit dengan teman Joseph, Muhammad Avdol, Joutarou dipaksa keluar dari selnya dan mulai belajar bagaimana mengendalikan kekuatan Stand-nya.

Namun, ketika sebuah Stand terbangun di dalam diri Holy dan mengancam untuk memakannya dalam 50 hari, Joutarou, kakeknya, dan sekutu mereka harus mencari dan menghancurkan vampir abadi yang bertanggung jawab atas kondisinya. Mereka harus melakukan perjalanan melintasi separuh dunia menuju Kairo, Mesir dan di sepanjang jalan, bertempur melawan para pengguna Stand yang ganas untuk menggagalkan usaha mereka. Jika Joutarou dan sekutunya gagal dalam misi mereka, umat manusia akan mengalami nasib yang suram.