Saat masih kecil, Takashi Natsume percaya bahwa kemampuannya untuk melihat youkai hanyalah kutukan. Sekarang sebagai siswa sekolah menengah, Natsume telah berhasil menyembuhkan luka lamanya dan menjalin ikatan yang tak terpisahkan dengan manusia dan youkai. Persahabatan baru Natsume—termasuk dengan pengawal rohnya Madara, yang dijuluki “Nyanko-sensei”—sering kali diselingi dengan tugasnya untuk mengembalikan nama-nama roh yang tertulis di dalam Kitab Sahabat, kenang-kenangan mendiang neneknya Reiko. Sementara youkai yang lebih hebat menghubunginya, Natsume menemukan bahwa ia masih harus belajar banyak tentang dunia di sekitarnya.