Dengan munculnya virus misterius yang membunuh semua orang di atas usia 13 tahun, umat manusia diperbudak oleh vampir-vampir yang sebelumnya tersembunyi dan haus kekuasaan. Mereka muncul untuk menaklukkan masyarakat dengan janji melindungi para penyintas, dengan imbalan darah mereka yang disumbangkan.

Di antara para penyintas ini terdapat Yuuichirou dan Mikaela Hyakuya, dua anak laki-laki yang ditawan dari panti asuhan, bersama dengan anak-anak lain yang mereka anggap keluarga. Tak puas diperlakukan seperti ternak di bawah kekuasaan kejam para vampir, Mikaela menyusun rencana pelarian yang akhirnya gagal. Satu-satunya penyintas yang berhasil lolos adalah Yuuichirou, yang ditemukan oleh Moon Demon Company, sebuah unit militer yang didedikasikan untuk membasmi vampir di Jepang.

Bertahun-tahun kemudian, kini menjadi anggota Tentara Iblis Kekaisaran Jepang, Yuuichirou bertekad untuk membalas dendam kepada makhluk-makhluk yang membantai keluarganya, tetapi berapa harganya?

Owari no Seraph adalah anime shounen supernatural pasca-apokaliptik yang mengikuti pencarian seorang pemuda untuk pembalasan dendam, sembari berjuang demi persahabatan dan kesetiaan melawan segala rintangan yang tampaknya mustahil.