Di SMA Suimei, asrama Sakura-sou terkenal sebagai tempat tinggal bagi anak-anak nakal yang paling terkenal di sekolah. Oleh karena itu, ketika Sorata Kanda yang relatif jinak dipindahkan ke asrama tersebut, melarikan diri dari rumah sakit jiwa ini menjadi tujuan utamanya. Terperangkap di sana untuk sementara waktu, dia harus belajar bagaimana berurusan dengan sesama penghuni, termasuk animator yang ceria Misaki Kamiigusa, penulis playboy yang menawan Jin Mitaka, dan Ryuunosuke Akasaka yang selalu menyendiri. Dikelilingi oleh keanehan, Sorata sering menemukan kelegaan dalam interaksinya dengan satu temannya yang “normal”, calon pengisi suara Nanami Aoyama.

Ketika Mashiro Shiina-seorang siswa pertukaran pelajar baru bergabung dengan asrama, Sorata langsung terpesona oleh kecantikannya. Di balik penampilannya yang seperti dari dunia lain, Mashiro adalah seorang anak autis yang cerdas, yang mampu menghasilkan karya seni yang terkenal di dunia, namun tidak mampu melakukan tugas-tugas harian yang sederhana. Setelah Sorata akhirnya bertanggung jawab untuk merawat Mashiro, keduanya menjadi semakin dekat, dan keinginan awal Sorata untuk melarikan diri dari asrama menjadi tujuan yang terlupakan.

Terlepas dari keeksentrikan mereka, setiap penghuni asrama memiliki kemampuan yang luar biasa di bidangnya masing-masing, sehingga Sorata harus bersaing dengan kekurangannya sendiri dalam hal keahlian tertentu. Dengan kecemerlangan di sekelilingnya, ia berusaha keras untuk menjadi setara dengan bakat mereka. Berkisah tentang kesulitan dan kegembiraan para pemainnya yang penuh warna, Sakura-sou no Pet na Kanojo adalah kisah mengharukan tentang persahabatan, cinta, ambisi, dan patah hati-melalui sudut pandang orang biasa yang dikelilingi oleh orang-orang yang luar biasa.