Setelah nyaris lolos dari tabrakan dengan Gauna raksasa yang merenggut banyak nyawa manusia, Kobayashi—kapten pesawat ruang angkasa Sidonia—terdorong untuk mengubah paradigma politiknya. Setelah merebut kekuasaan penuh, Kobayashi bertekad untuk membasmi Gauna dari sistem Lem, tempat para mantan bangsa Sidon baru-baru ini mendirikan koloni. Ambisinya dibenarkan oleh dua terobosan: pengembangan senjata anti-Gauna jarak jauh yang sangat efektif, dan penciptaan Tsumugi Shiraui—chimera manusia-Gauna pertama yang memiliki daya rusak luar biasa.

Menghadapi permusuhan terhadap chimera dan ekspedisi militer berskala besar yang penuh ketidakpastian, Kobayashi meminta bantuan pilot elit baru, Nagate Tanikaze. Berkat pengalaman pribadinya dengan Shizuka Hoshijiro dan plasenta Benisuzume, Tanikaze segera menjalin ikatan erat dengan Tsumugi. Saat pertempuran terakhir melawan musuh terberat umat manusia semakin dekat, Tanikaze mencoba menikmati hari-hari terakhir kedamaian bersama sahabatnya Izana Shinatose—sementara itu Kobayashi secara diam-diam mengejar pengembangan senjata eksperimental yang kemungkinan besar dapat menyebabkan kehancuran total Sidonia.