Amerika Serikat mengalami kekacauan sejak kemunculan D2, spesies invasif yang berasal dari meteorit hitam yang jatuh ke Bumi. Sebuah dekrit publik melarang warga untuk memainkan melodi apa pun, untuk mencegah jatuhnya korban lebih banyak lagi akibat kebencian D2s terhadap musik-bahkan hingga saat ini, di tahun 2047, larangan ini masih berlaku. Satu-satunya bentuk pertahanan umat manusia terhadap D2 adalah Musicarts, para wanita muda yang membawakan karya-karya musik klasik; dan Konduktor, orang-orang yang mengendalikan mereka.

Takt Asahina, seorang anak ajaib yang suka menyendiri, mendapati dirinya berubah menjadi Konduktor setelah serangan D2 secara spontan. Insiden yang sama menewaskan adik perempuan Anna Schneider, Cosette, dan mempertemukan Takt dengan karya musiknya, Destiny. Mencari cara untuk menstabilkan perjanjian di antara mereka, Takt dan Destiny-bersama-sama dengan Anna-memulai perjalanan berbahaya menuju Markas Symphonica di New York City.

Takt terburu-buru untuk mencapai kota tersebut agar dapat bermain piano lagi, meskipun hasratnya menarik makhluk yang ia benci. Sementara itu, rasa tanggung jawab Destiny menyeret kelompok ini ke dalam masalah di sepanjang jalan. Dengan jalur yang penuh dengan D2 dan banyak rintangan yang lebih sulit di depan mereka, akankah ketiganya berhasil mencapai New York City dalam keadaan utuh?