Nozomu Itoshiki masih menjadi guru yang aneh di Kelas 2-F yang lebih aneh lagi. Dia mencoba untuk mengajarkan murid-muridnya tentang aspek-aspek negatif dari dunia dan masyarakat, hanya untuk mendapatkan setiap keadaan yang dilemparkan ke wajahnya setiap kali dia mencobanya. Dengan lebih banyak murid dan teman dari sebelumnya, kehidupan Zetsubo-sensei menjadi lebih sulit dan lebih gila dari sebelumnya.