Lebih banyak tingkah laku gila terjadi saat Nozomu Itoshiki (alias Zetsubou-sensei), orang paling pesimistis di dunia, mencoba mengajarkan kelas 2-F tentang bagaimana hidup dipenuhi dengan keputusasaan dan kegelapan. Tugas yang lebih sulit dari yang terlihat, mengingat murid-muridnya sendiri jauh dari biasa, termasuk gadis paling positif yang pernah dia temui, penguntitnya sendiri, siswa pertukaran asing dengan kepribadian ganda, dan ketua kelas akting yang perfeksionis, karena ketua kelas yang sebenarnya tidak dapat dilihat oleh siapa pun, di antara lainnya.